Una vez que Alfonso X conquista Manzanilla en 1253, ésta acaba siendo parte del concejo de Sevilla como tierra de realengo. Posteriormente, una parte muy importante de su territorio se convierte en parte del donadío de Huégar, actual Valle de Manzanilla, que perteneció al Marquesado de Alcalá de la Alameda. Durante varios siglos, Chucena, Hinojos, Manzanilla, Paterna del Campo, Escacena del Campo y Almonte fueron dependientes, de forma plena o parcial, del mismo señor. Huégar experimentó un notable progreso y pujanza económica gracias a sus viñas, que el Marqués de Alcalá Alameda arrendaba a sus vecinos de Manzanilla, Escacena, Chucena y Alcalá. Se desconoce hasta cuándo fue marquesado Huégar, aunque sí se sabe que ésta fue una época de auge económico para Manzanilla, que incrementó de forma importante su producción de vinos. Finalmente, en 1833 se incorpora a la provincia de Huelva y pasa a depender del partido judicial de La Palma del Condado.

Manzanilla, como el resto de los municipios vinateros, sufre en el siglo XX un importante revés, que quiebra sus bases productivas, a causa de la filoxera y otros problemas relacionados con el viñedo. Los cambios en los hábitos alimentarios, la mecanización del campo, el éxodo rural..., han jugado en contra de una cultura mediterránea, eje de la vida en Manzanilla, que tenía en la tortuosa cepa un punto de mira y de cohesión social. Aun así, hoy se intenta explotar otros campos para el buen desarrollo de esta localidad.